Trần Minh Quân

 


 

           ỨC CHẾ CHỐT KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH
             Immune Checkpoint Inhibitors
                 Trần Minh Quân tổng hợp và chuyển ngữ 


Tumour immunology and immunotherapy

Trần Minh Quân nhận được một tài liệu do một vị Thân hữu đàn anh chuyển đến, tài liệu về “Checkpoint Inhibitor” từ  Survivornet.com  cùng lúc với tin không vui về một người bạn đang ‘được’ dùng phương pháp trị liệu này..TMQ xin tổng hợp các tài liệu về đề tài này từ National Cancer Institute, Thư viện Y Khoa Quốc gia Mỹ PubMed..

  Những danh từ y-dược trong các tài liệu rất khó chuyển ngữ, TMQ không thuộc giới chuyên môn, nên xin dùng các danh từ tiếng Việt (trong nước) của BS Phạm Nguyên Tường và ghi lại nguyên văn một số danh từ chuyên môn.

  Các phương pháp chính để điều trị ung thư hiện nay gồm :

* Hóa trị (chemotherapy)

* Phẫu thuật (surgery)

* Xạ trị (radiotherapy)

* Liệu pháp miễn dịch (immunotherapy),  là liệu pháp mới (từ 2001).

  Cancer immunotherapy hay immuno-oncology, là phương pháp điều trị ung thư dựa vào hệ thống miễn nhiễm của cơ thể để chống lại bệnh ung thư. Phương pháp giúp hệ miễn nhiễm tìm và diệt tế bào ung thư bằng kích khởi hoạt  động hay biến đổi phương thức hành động của hệ miễn nhiễm. Liệu pháp miễn dịch là một loại trị liệu sinh học, dùng các hoạt chất, lấy từ cơ thể sinh vật sống để trị bệnh. Có nhiều loại immunotherapy như dùng:

* Thuốc Ức chế Chốt kiểm soát miễn dịch, thuốc chặn các chốt miễn dịch đang có bình thường của hệ miễn nhiễm) (chủ đề của bài này).

* Thuốc chủng chống ung thư (Cancer vaccines).

* Chuyển tế bào ‘nuôi dưỡng’ = Adoptive cell transfer.

* Dùng các siêu vi trùng gây nhiễm tế bào ung thư (Tumor-infecting viruses).

* Cytokines.

* Trị liệu dùng genes (Gene therapies).

   Immunotherapy có thể được dùng để trị nhiều loại ung thư bao gồm ung thư óc, vú, cổ tử cung, ruột già, thực quản, đầu-cổ, leukemia, gan, phổi, hạch (lymphoma), da, bao tử ..

   Immunotherapy có thể được dùng phối hợp với các phương pháp trị liệu ung thư khác..

Hình:  Immunotherapy  

* Định nghĩa căn bản (dựa theo Cleveland Clinic).


  Để chống ung thư, Hệ thống miễn nhiễm tùy thuộc vào các  T-cell (của cơ thể).

 

Hình: T-cell 

           T-cell là một loại bạch cầu, còn có tên là tế bào lympho (lymphocytes). T-cell giúp Hệ thống miễn nhiễm của cơ thể chống lại các vi sinh vật gây bệnh (siêu vi trùng, vi khuẩn, nấm gây bệnh và ký sinh trùng);  bảo vệ cơ thể chống bệnh. Lymphocytes bao gồm các T-cell và B-cell (B-cell sản xuất các kháng thể = antibodies) và Regulatory (suppressor) T cell.

Có 2 loại T-cell chính:

* Cytotoxic T-cell, gắn vào kháng nguyên có trên các tế bào bất bình thường, tiêu diệt các tế bào bị nhiễm siêu vi khuẩn, vi trùng và cả tế bào ung thư, còn có tên là Tế bào CD8+ vì có mang các thụ thể CD8 trên màng tế bào.

* Helper T cells hay CD4+ vì màng tế bào có những thụ thể CD4, tuy không trực tiếp diệt các tế bào khác nhưng gửi các tín hiệu hướng dẫn các tế bào miễn dịch khác chống lại sự gây nhiễm bệnh. Helper T cell báo hiệu cho cytotoxic T-cell, B-cell và tế bào macrophage (thực bào).

    Tuy không được xem là một T-cell chính nhưng Regulatory T cell (suppressor cells) cũng có những vai trò quan trọng khác trong Hệ miễn nhiễm. Các ‘suppressor cell’ này giúp giảm bớt hoạt động của T-cells khác khi cần thiết, có thể ngăn chặn-cell không cho tấn công các tế bào lành mạnh trong cơ thể.   T cell là những tế bào chuyên biệt rất mạnh và có tiềm năng gây hại cho các tế bào lành mạnh. Trên màng tế bào T-cell có những protein có khả năng mở = ‘turn on’ một đáp ứng miễn nhiễm (như khi nhiễm bệnh)  và cũng có những protein đóng = ‘turn off’ hoạt động này lại. Các protein này được gọi là protein  ‘chốt kiểm soát miễn dịch’.

   Có những checkpoint protein kích khởi T-cell hoạt động, trở thành active (như khi bị nhiễm bệnh) nhưng nếu T-cell bị ở vào trạng thái hoạt động quá lâu hay khi phản ứng lạc ra ngoài phạm vi, T-cell có thể phá hủy các tế bào lành mạnh. Do đó Cơ thể cần có các checkpoints khác để đóng chốt và  khóa các T-cell ‘lôi thôi’ lại.

   Một số tế bào ung thư và tế bào T-cell sản xuất ra rất nhiều protein nên có thể ‘khóa’ hoạt động T-cell không để T-cell làm nhiệm vụ cần thiết là tấn công tế bào ung thư!

    Chốt kiểm soát miễn dịch được Tiến sĩ Jim Allison Ph.D khám phá vào năm 1996. Ông Allison nhận thấy các T-cell được kiểm soát bởi một cơ chế, ông gọi là ‘cái thắng = phanh’ (brake).  Cơ chế này là một protein loại chốt, tiêu cực (negative), Ông đặt tên là CTLA-4. Protein ‘chốt’ này đã ‘khóa’ T-cell lại và  ngăn cản T-cell không cho gây hại các tế bào lành mạnh.

   Khi thử trong phòng thí nghiệm, bằng cách  cản (ức chế) CTLA-4, Allison đã để riêng cho T-cell tiếp tục hoạt động và tiêu diệt được các tế bào ung thư.

   ICIs là những thuốc điều trị ung thư theo phương pháp dùng miễn nhiễm, có tác dụng kích khởi đáp ứng miễn nhiễm của cơ thể, bằng cách tấn công vào mục tiêu chuyên biệt, là các thụ thể miễn nhiễm trên bề mặt của các T-lymphocytes. ICIs được xem là một liệu pháp trị ung thư mới khi FDA Mỹ chuẩn thuận cho phép dùng ipilimumab (2011).

 Ngoài các kháng thể tấn công vào 3 thụ thể chốt miễn nhiễm như CTLA-4, PD-1 và PD-L đã được dùng trong thập kỷ qua, còn có các thuốc loại có phân tử nhỏ và thuốc kháng thể khác, nhắm vào các mục tiêu là những protein checkpoint khác cũng đang được nghiên cứu như B7H3, CD39, CD73, thụ thể adenosine A2A và CD47..

 Nghiên cứu của Allison đưa đến việc phát triển và chế tạo được ICI đầu tiên ipilimumab có tác động chặn protein CTLA-4. Khi block CTLA-4, T-cell vẫn hoạt động để diệt tế bào ung thư. Ipilimumab đã giúp kéo dài thời gian sinh tồn cho các bệnh nhân bị melanoma ở các giai đoạn phát triển.

 Một protein negative immune checkpoint thứ nhì PD-1 được khám phá vào năm 2000. Hai thuốc ICIs  pembrolizumab và nivolumab là  những ICI chặn PD-1. Các thuốc này được dùng trị các trường hợp ung thư nặng như ung thư bàng quang, ung thư vú, ung thư đầu và cổ, Hodgkin lymphoma, ung thư thận, melanoma và ung thư phổi loại non-small cell.

ICI loại thứ ba, chặn PD-L1; là một ICI kích khởi  checkpoint thứ nhì PD-1. Ba thuốc atezolizumab , avelumab và durvalimab  trong nhóm này cũng đã được dùng trong các trường hợp ung thư bàng quang, ung thư vú, Merkel cell carcinoma (một loại ung thư da) và ung thư phổi loại non-small cell.

              Danh sách các ICIs và các chỉ định trị liệu (Current Oncology 24-4-2022)

 

A- Các thuốc ức chế PD-1                  

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7490077/ 

  PD-1 = Programmed cell death protein, là một protein ức chế thụ thể ở giai đoạn đáp ứng miễn nhiễm, khám phá vào năm 1990s, PD-1 là một thành viên của đại gia đình immunoglobulin (Ig) CD28/CTLA-4).

     Thuốc ức chế PD-1 (PD = Programmed Death) là loại thuốc block hoạt động của PD-1, một checkpoint protein có trên bề mặt của T-cells. PD-1 tác động như một nút  tắt (off-switch), để ngăn ngừa-cell tấn công các tế bào khác trong cơ thể. Thuốc ức chế PD-1 kết bám vào PD-1 và khóa hoạt động tương tác của PD-1 với PD-L1 (là một protein khác có trên bề mặt của một số tế bào bình thường và tế bào ung thư). Sự khóa chốt này sẽ cho phép Hệ thống miễn nhiễm tìm và diệt các tế bào ung thư.

   Thuốc PD-1 inhibitors, có thể có tác dụng trị liệu trong một số trường hợp ung thư (xem bảng trên). Các thuốc được FDA chấp thuận và chỉ định trị liệu cũng được ghi trong bảng.


 

Hình:  cơ chế hoạt động của thuốc ức chế PD-1

  Thuốc ức chế PD-1 đầu tiên, được FDA chuẩn thuận cho phép thử nghiệm điều trị (10-2014) là pembrolizumab (Keytruda@, Công ty Merck). Thuốc được dùng dưới dạng tiêm truyền từng giọt, theo chu kỳ mỗi 3-6 tuần, Một chu kỳ điều trị kéo dài khoảng 30 phút. Thời gian điều trị thường kéo dài đến 2 năm..

   Giá thuốc theo Công ty Merck, nhà sản xuất Keytruda, mỗi liều khi điều trị cách 3 tuần là 11,564 USD; còn  liều điều trị mỗi 6 tuần giá 23,138USD.
 

Nivolumab (Opdivo@; Bristol-Myer -Squibb) cũng được FDA chuẩn thuận cho sử dụng năm 2014 là thuốc thứ 2 được FDA cho sử dụng để trị mesothelioma, đồng thời là thuốc ICIs đầu tiên được dùng trị ung thư bao tử. Thuốc cũng dùng chích tĩnh mạch, mỗi 2-3 tuần. Chi phí cho chu kỳ trị liệu là 7431 USD và 3 chu kỳ sẽ lên đến 22,293 USD.

Cemiplimab (Libtayo@; Regeneron/Sanofi), tiêm truyền từng giọt, mỗi 3 tuần. Thời gian trị liệu kéo dài 2 năm. nếu bệnh nhân đáp ứng tốt với thuốc. Giá thuốc mỗi 3 tuần trị liệu là 9100 USD.

B- Các thuốc ức chế PD-L1    PD-L1 hay Programmed Death-Ligand 1 là một protein kiểm soát đáp ứng miễn nhiễm của cơ thể. PD-L1 hiện diện ở bề mặt của nhiều tế bào cơ thể, bao gồm vài tế bào lành mạnh và tế bào ung thư. PD-L1 hoạt động như một cái thắng = phanh dùng ngăn không cho T-cell tấn công các tế bào lành mạnh.

  Khi PD-L1 kết bám vào PD-1 (cả hai đều là những protein có trên bề mặt T-cell) sẽ ngăn cản T-cell tấn công các tế bào bình thường; Tuy nhiên một số tế bào ung thư lại có nồng độ cao PD-L1, nên chúng vẫn tránh được tác động của hệ miễn nhiệm và có thể sinh tồn.

    Thuốc ICIs là thuốc chống ung thư, hoạt động bằng  cách bám vào PD-L1 và ngăn chúng bám vào PD-1..

    Thử nghiệm đo mức độ PD-L1, có thể giúp hướng dẫn điều trị một số bệnh ung thư. Mức PD-L1 là một trong số các dấu hiệu sinh học (biomarkers)  khi trị ung thư phổi.



Hình: Cơ chế hoạt động của các thuốc ức chế PD-L1
 

 PD-L1 còn có những vai trò khác trong các diễn tiến sinh học như:

* Phát triển và Tái tạo mô tế bào: PD-L1 có ở tế bào gốc vú (breast stem cell), giúp phát triển các hạch vú..

* Có thai: PD-L1 trong nhau (thai tòa) giúp hệ thống miễn nhiễm của người mẹ dung nạp bào thai.

* Lão hóa: Các tế bào PD-L1+ lão hóa, tích tụ theo tuổi già, chặn  các tín hiệu của PD-L1 (nên không giúp loại bỏ các tế bào đã lão hóa).

        Các thuốc trên thị trường: 

* Atezolizumab (MPDL3280; Tecentriq@,Genenteh Inc.) là một kháng thể đơn dòng (monoclonal) IgG1, cản T-cell depletion expressing PS-L. FDA chuẩn thuận 3/2019 Atezolizumab bám vào protein PD-L1, (PD-L1 cần để tế bào miễn nhiễm tấn công tế bào ung thư (nên khi  ức chế PD-L1, tế bào miễn nhiễm có khả năng tấn công các tế bào ung thư. Atezolizumab có thể dùng đơn độc hay dùng phối hợp với trị liệu bằng hóa chất = chemotherapy. Thuốc  được chích dưới da.. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK567758/

                                      
 

Hình: Tecentriq

* Avelumab (MSB0010718C, Bavencio@, Merck-Pfizer), cũng là một human IgG1 monoclonal antibody, kết bám vào PD-L1, dùng trị các trường hợp renal cell carcinoma (ung thư thận) và urothelial cancer (ung thư bàng quang hay đường tiết niệu).

Hình: Avelumab

* Durvalumab (MEDI4736,  Imfinzi@), thuốc chuyên biệt hơn, kết bám có ái lực cao và chuyên biệt vào PD-L1, do đó ức chế các tương tác giữa PD-1 và CD80, được FDA xem như một ‘đột phá’ về trị liệu ung thư ống mật (chuẩn thuận tháng 2-2016). Durvalumab cũng là một monoclonal antibody. Thuốc dùng tiêm truyền mỗi 2-4 tuần trong thời gian 12 tháng.

   Chi phí cho một đợt trị liệu khoảng 228,778 USD. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK599379/table/t03/


 

Hình và Cơ chế hoạt động của Durvalumab

C- Thuốc ức chế CTLA-4    CTLA-4 là một protein có trên màng tế bào T-cell, protein này giúp hệ miễn nhiễm phản ứng chống lại sự xâm nhập của các vật thể lạ và kiểm soát các thay đổi có hại xảy ra ở tế bào. Tuy nhiên, khi CTLA-4 kết bám với các protein như B7-1 và B7-2, sẽ tạo sự ‘ngăn cản = block’ các T-cell làm nhiệm vụ nhận ra và tiêu diệt các tế bào ung thư.

    Những thuốc Ức chế CTLA-4 gắn vào và chặn Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), một protein điều hành chống (negative regulator) lại việc khởi động T-cell. Tác động này giúp cơ thể chống ung thư. Chặn CTLA-4 cho phép khởi động nhiều T-cell clones, sinh sôi và giảm ức chế miễn nhiễm (immunosuppression).Thuốc ức chế CTLA-4 hiện nay: 

* Ipilimumab (MDCX-010),Yervoy@, Bristol-Myers Squibb), loại kháng thể monoclonal, IgG1 mAb. Được FDA chấp thuận (2011) dùng trị melanoma ở giai đoạn di căn. Dùng chích tĩnh mạch mỗi 3 tuần, thời gian chích có thể kéo dài đến 90 phút cho một lần điều trị. Chi phí điều trị, theo liều trung bình 820mg là 120 ngàn USD; Phương thức trị liệu toàn bộ gồm 3 liều khởi đầu và sau đó mỗi 3 tháng, kéo dài trong 3 năm..Tổng chi phí lên đến 1.77 triệu cho mỗi bệnh nhân. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/ipilimumab



 

Hình: Yervoy và Cơ chế hoạt động

* Tremelimimab (Imjudo@, AstraZeneca) cũng là monoclonal antibody mới được chuẩn thuận (2-1022), hiện còn sử dụng tương đối giới hạn trong các trường hợp hepatocellular carcinoma và  non-small cell lung cancer.

    Thuốc ức chế CTLA-4  thường được dùng phối hợp cùng một thuốc khác trong nhóm ICIs loại ức chế PD-1 hay ức chế PD-L1.   


 

 

Hình: Tổng hợp Cơ chế hoạt động của các ICIs (theo Cancer Therapy).

* Những phản ứng phụ và hy vọng ..

   Các thuốc ICIs đã được xem là những khám phá mới, tiến bộ vượt mức trong lĩnh vực điều trị ung thư, đem lại hy vọng cho các bệnh nhân ung thư ở vào giai đoạn cuối, khi tế bào ung thư bội sinh và di căn..Tuy ICIs thật sự có những kết quả tích cực nhưng chưa phải là toàn hảo, thuốc vẫn gây nhiều phản ứng phụ, không thể đoán trước và hiệu quả thay đổi.

* tùy từng bệnh nhân, tùy tình trạng sức khỏe của bệnh nhân trước khi được điều trị bằng thuốc ICIs.

* Tùy theo loại thuốc ICI được dùng; tùy liều lượng của mỗi loại ICIs.

* tùy theo sự phối hợp các loại ICIs dùng trong điều trị.

    Một số phản ứng phụ thường xảy ta như:

* Da mẩn đỏ và ngứa, nơi sau cổ và ở các đầu ngón tay-chân; Màu da thay đổi.

* Tiêu chảy, táo bón và đau bụng dưới. Phản ứng tiêu chảy không xảy ra ngay khi trị liệu lần đầu nhưng thường bắt đầu vài tuần sau khi được điều trị và có thể có máu trong phân lỏng.

* Ho, tức ngực, khó thở.

* Sưng gan, ít xảy ra hơn. Phản ứng xảy ra sau khi trị liệu khoảng 8-12 tuần, có thể kèm sốt, mệt và vàng da.

* Rối loạn về nội tiết, thường có thể là sưng tuyến yên (pituitary) và tuyến giáp trạng (thyroid) giảm hoạt động.

* Sưng xương khớp, đau dây thần kinh..  (hiếm hơn).

   Một số bộ phận trong cơ thể, cũng có thể bị ảnh hưởng do dùng thuốc ICIs như Phổi (sưng phổi, gây ho, tức ngực); Mắt (sưng, đỏ mắt, gây sợ ánh sáng, hình ảnh bị mờ); Tim (tức ngực, hụt hơi, hồi hộp..).

     Những bệnh nhân đang có autoimmune disorders, không thể chữa trị bằng ICIs… Hy vọng? (theo Nature Communications; 2020(11).

    Cách đây 10 năm, trước khi các ICIs  được FDA lần lượt chuẩn thuận, việc điều trị các khối u cứng bằng immunotherapy được xem là bị bế tắc, khi chỉ dựa vào các immuno cytokines như interleukin-2 và alpha-interferon, không mấy hiệu quả và còn có độc tính cao..

   Từ 2018, sau khi các ICIs chính thức được sử dụng, cùng các kết quả rất phấn khởi, Cancer immunotherapy đi vào một giai đoạn mới (Giải Nobel Về Y học 2018 được trao tặng cho 2 nhà miễn dịch học James Allison và Tasuku Honjo là những người đã đưa ra các khái niệm căn bản cho điều trị bằng ICI).

“..Một trong những thành quả tạo ấn tượng nhất của các thuốc ICIs là tạo được sự hồi phục (lành bệnh) kéo dài sau khi ngưng điều trị, đem đến hy vọng trị khỏi hẳn được ung thư nơi một số bệnh nhân.

    Rất nhiều trường hợp các bệnh nhân bị ung thư ác tính melanoma đã được xác minh là hoàn toàn không còn các hiện tượng di căn (metastases). Trường hợp này có thể xảy ra cho khoảng 20% bệnh nhân melanoma được điều trị bằng các thuốc ức chế PD-1, dùng đơn độc hay dùng phối hợp với một thuốc ức chế


 

Cơ chế CTLA-4 

   Quan niệm hiện được chấp nhận rộng rãi, là việc điều trị cho các bệnh nhân, có thể tạm ngưng sau ít nhất 6 tháng được điều trị, vì nguy cơ bị tái phát (relapses) xuống được dưới 10% (tiếp tục được theo dõi trong 5 năm sau khi ngưng trị liệu..).

   Sự kiện lành bệnh (remission) hoàn toàn kéo dài này, là không thể tưởng tượng được trước ‘thời đại’ có các ICIs.

   Tuy hiện nay, đáp ứng tích cực với ICIs chỉ giới hạn trong việc trị liệu các ung thư melanoma, sự hữu hiệu với các loại ung thư khác chưa có đủ dữ kiện để chứng minh. Ngay trong lĩnh vực melanoma là lĩnh vực có nhiều triển vọng nhất: Trong thời gian một năm trị bằng thuốc ức ché PD-1, có thêm các phương thức bổ trợ (adjuvant therapies) cho thấy có khả năng giúp giảm nguy cơ bị bệnh trở lại (relapse);  khi kèm thêm giải phẫu loại bỏ các hạch bạch huyết (lymph nodes) di căn.

    Với các loại ung thư khác như ung thư phổi, thuốc ICIs hiện cũng đang được nghiên cứu như một thành phần trong trị liệu bổ trợ (adjuvant therapies).   Một thay đổi quan trọng khác về cách nhìn cho các BS và bệnh nhân, có lẽ phát xuất từ hiện tượng là các phản ứng phụ, xảy ra không giống nhau, nơi các bệnh nhân ung thư ở vào giai đoạn di căn và nơi các bệnh nhân được trị kèm adjuvant therapies để tránh nguy cơ  bị tái phát.. Ví dụ như trong trường hợp hypothyroidism (xem phần phản ứng phụ trên), có thể xảy ra nơi 10% bệnh nhân được trị liệu bằng thuốc ức chế PD-1, (được xem là có thể ‘chấp nhận’ chuyên môn, trong trường hợp bệnh nhân đang ở vào tình trạng ung thư di căn? Nhưng trong trường hợp adjuvant therapies nguy cơ 10% này vẫn đưa đến việc cần thẩm định, đánh giá là rất có thể sẽ phải kèm thêm trị liệu về các mất quân bình kích thích tố đến cuối đời?

    Niềm hy vọng cao nhất hiện nay là có thêm được những nghiên cứu khám phá mới về các biomarkers, giúp theo dõi tiến triển của bệnh, đồng thời giúp chọn được các ICIs tối ưu và giảm được các phản ứng độc hại không mong muốn!    BS Scott Strome: Khoa trưởng Trường Y Khoa của ĐH University of Tennessee Health Science  đã trị nhiều bệnh nhân melanoma bằng ICIs nhận định:

* Khác với trị liệu diệt tế bào ung thư bằng hóa chất (chemotherapy), trị liệu miễn nhiễm ít độc hơn nhiều và nhắm trực tiếp vào tế bào ung thư.

* Phản ứng phụ ít nguy hại hơn.

* Immunotherapy rất tốn phí, và khó có thể sử dụng phổ biến được!

* Kết quả không thể đoán trước! và chưa có những hiểu biết về các tác động phụ lâu dài! Phản ứng phụ khi đã xảy ra lại không thể biến đổi ngược lại được?

                           Trần Minh Quân 11-2024.


 

 

Trở Về Trang Chính